Vioxx

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La merveilleuse histoire du VIOXX

jeudi 1er septembre 2005
par Grainede Ble
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« Nous essayons de ne jamais oublier que les médicaments existent pour les gens. Pas pour les profits. Les profits suivent, et si nous nous en sommes bien souvenu, ils n’ont jamais manqué d’apparaître. Plus nous nous en sommes souvenus, plus les profits ont été conséquents. » George W. Merck II (1935) [ Déclaration en langage secret ?]

La merveilleuse histoire du VIOXX

Section « VIOXX : 2004, le premier tsunami » du chapitre 6 « Gouvernement et Industrie » du livre « Au nom de la science » de Andew Goliszek et Thierry Souccar.

C’est le plus grand scandale de l’histoire des médicaments. Pendant cin ans, le laboratoire américain Merck n’a pas dit la vérité sur l’innocuité de son anti-inflammatoire miracle, le VIOXX (rofécoxib). L’enjeu : les deux milliards et demi de dollars annuels que lui rapportait le médicament. Des autorités sanitaires létargiques ont fermé les yeux sur les preuves alarmantes qui s’accumulaient. Mais le 28 septembre 2004, acculé par les révélations de chercheurs indépendants qui se multipliaient, Merck est contraint de retirer le VIOXX du marché.

Aux USA la Food and Drug Administration (FDA) est violemment critiquée pour ne pas avoir réagi plus tôt. Mais en France, l’Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (AFSSAPS) est étrangement épargnée.

En réalité l’affaire du VIOXX pose une nouvelle fois le problème de la police sanitaire, de ses incapacités à prévenir les crises et, comme le dit le Pr Bernard Debré, « la délicate question de l’indépendance des autorités de tutelle vis-à-vis du contexte économique et social que représente l’industrie pharmaceutique. Cette indépendance est un leurre ».

Après le crash du VIOXX, c’est maintenant l’heure des comptes. Chez Merck, on sort les calculettes : trene milliards de dollars évaporés en un jour sur le marché des actions. Aux USA, les épidémiologistes tentent de chiffrer le nombre de victimes en unités d’infarctus et d’arrêts cardiaques. On en annonce vingt-huit mille, puis cinquante mille, puis quatre-vingt-dix mille, puis cent quarante mille. Un décompte de tsunami. Six cent mille plaintes sont attendues par la justice américaine. Une commission d’enquête sénatoriale a déjà commencé ses auditions pour comprendre comment on en est arrivé là.

En France, une commission d’enquête était certe réclamée en janvier 2005 tant par les députés de la majorité que de l’opposition, mais au moment où ce livre est achevé, on en était encore aux palabres …

Aprtès le retrait du VIOXX, les responsables de l’AFSSAPS se sont répandus dans les médias pour expliquer que la France n’est pas les USA, que les conditions de prescriptions y étaient différentes, avec des doses plus faibles et des durées plus courtes, que les autorités y ont été plus vigilantes et que l’on doit s’attendre à peu d’effets secondaires.

Hélas ! Comme on va le voir, ce discours ne résiste pas à l’examen des faits : Si la FDA a tergiversé, l’AFSSAPS n’a même pas vu venir la catastrophe. Alors que la traditionnelle transparence des débats permet aux USA de retracer le périmètre de la catastrophe et, surtout, d’évaluer à plusieurs dizaines de milliers le nombre de victimes, la tradition française du secret ne permettra certainement jamais de savoir ce qui s’est réellement passé chez nous. Le chiffre de « quelques centaines » de victimes évoqué par les autorités en janvier 2005 est vraisemblablement très en deçà des la réalité.

Les victimes du VIOXX, si elles survivent, pourront toujours demander à l’AFSSAPS pourquoi elle a avalé avec une singulière complaisance les affirmations que lui distillait le laboratoire Merck, jusqu’à les reprendre parfois à son compte. Pourquoi elle a fait preuve d’une si longue atonie devant les indices qui s’accumulaient. Car une catastrophe sanitaire comme celle du VIOXX, ce n’est finalement pas comme un tsunami. Il y a, des années plus tôt, des signes avant-coureurs, comme le montre l’histoire française de ce médicament, que nous avons reconstituée.

La merveilleuse histoire du VIOXX

Au moment où commence notre histoire, il existe sur le marché plusieurs médicaments concurrents du VIOXX, mais ils sont anciens, comme le diclofénac ou l’ibuprofène qui, eux, appartiennent à la classe anti-inflammatoires non-stéroïdiens.

Le VIOXX et son concurrent le CELEBREX sont les navires amiraux d’une nouvelle famille d’anti-inflammatoires, les coxibs, qui doit révolutionner le traitement de l’arthrose.

Un chercheur s’inquiète

En 1997, soit trois ans avant la commercialisation du CELEBREX et du VIOXX, le Dr John Schmedje (université du Texas, Galveston) a pressenti que le mécanisme d’action de ces nouveaux anti-inflammatoires portait en lui le risque d’accidents cardiovasculaires.

Premier drapeau rouge

Le 23 novembre 1999, le VIOXX (rofécoxib) de Merck, reçoit une AMM européenne, qui fait suite à l’autorisation de mise sur le marché américaine qu’a délivré la FDA le 21 mai. Il est commercialisé en France en mai 2000 à la dose maximum de 25mg/j, avec pour indication le « soulagement des symptômes dans le traitement de l’arthrose chez l’adulte ». Son concurrent, le CELEBREX (celecoxib) de Pfizer, reçoit son AMM le même mois et entre en officine en novembre 2000.

Pourtant, ni le CELEBREX ni le VIOXX n’ont, dans les études cliniques soumises par leurs fabricants aux agences sanitaires, fait mieux que les médicaments existants à l’époque. Pourquoi alors leur accorder une AMM ? Parce que les experts européens et ceux de l’AFSSAPS sont convaincus que ces nouveaux anti-inflammatoires entraînent moins d’effets indésirables digestifs « graves » que les anti-inflammatoires existants.

Pour persuader les experts des autorités sanitaires que leurs médicaments épargnent les muqueuses de l’estomac, chaque laboratoire a en effet mis sur pied une étude spécifique.

Merck a soumis dès 1999 à la FDA et aux agences européennes les résultats d’une étude baptisée VIGOR qui démontre que le VIOXX est moins toxique pour l’estomac qu’un autre anti-inflammatoire, le naproxène. (L’étude qui ne sera publiée que le 23 novembre 2000 dans un journal médical était signée de treize médecins et chercheurs. Parmi eux, onze avaient des liens financiers avec Merck. Les deux restants étaient directement salariés du laboratoire.)

L’étude VIGOR, si elle rapporte effectivement moins de complications digestives avec le VIOXX, révèle cependant un fait troublant : il y a quatre fois plus d’infarctus dans le groupe ayant pris le nouveau médicament ! Comment les agences ont-elles réagi à ces nouvelles inquiétantes ?

A la FDA, Shari Targum, qui dirige le département des médicaments anti-inflammatoires, rédige le 18 novembre 1999 un mémo dans lequel elle fait état de ses inquiétudes à propos « des décès et des événements cardiovasculaires en excès dans le groupe 1 [celui du VIOXX] par rapport au groupe B [celui du naproxène] ». C’est le premier drapeau rouge agité dans ce dossier.

Rien n’indique qu’en France l’AFSSAPS se soit à ce moment inquiétée du risque cardiovasculaire rapporté par l’étude VIGOR. Peut-être croit-elle que le dosage de 50 mg/j utilisé dans cette étude ne la concerne pas ?

A la fin de l’année 2000, les autorités sanitaires avaient connaissance des résultats de l’étude sur le VIOXX portant sur 20 742 personnes. Ces études montraient déjà qu’une personne qui prend du VIOXX voit son risque d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral multiplié par 2,3 par rapport à quelqu’un qui n’en prend pas.

Février 2001 : la vérité

Le 8 février 2001, soit près de deux ans après avoir eu vent des problèmes cardiovasculaires de l’étude VIGOR, la FDA se décide à réunir son commité d’experts sur l’arthrose. A l’ordre du jour : l’examen minutieux des données de VIGOR. Et là, surprise ! Les limiers de la FDA découvrent que les accidents cardiovasculaires du groupe qui prenait le VIOXX ont été minorés. En réalité il y a beaucoup plus d’événements cardiovasculaires que ceux qui ont été rapportés : cinq fois au lieu de quatre fois plus ! Et ils apparaissent dès le premier mois de prise.

En France, aucun communiqué, aucune mise en garde de l’AFSSAPS aux médecins et aux pharmaciens n’accompagne les « redressements » opérés par la FDA en février.

Merck conforté par l’AFSSAPS

Alerté par les graves indices de l’étude VIGOR, le Dr Eric Topol, un cardiologue américain de la Clinique Cleveland (Ohio) et son équipe publient le 22 août 2001, dans le Journal of the American Medical Association, une étude sur le risque cardiovasculaire lié à la prise de VIOXX et de CELEBREX.

Pour le VIOX, Topol et son groupe ont utilisé les données réelles de l’étude VIGOR, telles que la FDA les a corrigées. Ils y ont rajouté les résultats de deux autres études sur le VIOXX qui avaient été soumises par Merck aux agences sanitaires. L’étude n° 85 et l’étude n° 90 portaient sur un total de 2020 patients qui avaient pris soit du VIOXX, soit un placebo.

Pris collectivement, tous ces résultats confirment ce que l’on présentait, à savoir que le taux d’infarctus sont significativement plus élevés avec le VIOXX qu’avec un placebo. Ce n’est plus un drapeau rouge, c’est une fusée éclairante qui vient d’être tirée.

Le Dr Topol conclut ainsi son analyse : « Les données disponibles conduisent à tirer la sonnette d’alarme pour ce qui est du risque cardiovasculaire avec le coxibs. » Il ajoute : « Il est indispensable qu’une étude soit conduite pour évaluer de manière spécifique le risque cardiovasculaire de ces médicaments. »

En 2005, après le retrait du VIOXX, l’AFSSAPS tentera de se dédouaner de ses responsabilités en prétendant que les conditions de prescription en France (25 mg/j) mettaient les patients à l’abri de tous problème. Faux, car avec cette publication, une étape dans la connaissance du vrai visage du VIOXX a été franchie. Eric Topol vient de montrer que c’est toute la gamme des dosages du médicament qui est désormais suspecte.

Merck a d’abord tenté d’obtenir le retrait de cette étude ou de ses conclusions sévères en rencontrant Eric Topol avant la publication. Mais Topol reste inflexible. Alors le laboratoire réagit en réunissant … son service marketing. Une question lui est posée : comment minimiser les effets indésirables du VIOXX qui commencent à émouvoir les professionnels de santé ? Le marketing de Merck trouve la parade. Ce n’est pas, explique-t-on chez Merck, que le VIOXX provoque plus d’infarctus que le naproxène auquel il était comparé dans l’étude VIGOR, c’est que le naproxène fluidifie le sang, donc diminue le risque d’infarctus ! Il fallait y penser.

Il s’agit bien sûr d’une explication montée de toutes pièces, qui ne repose sur aucune réalité scientifique. Mais armé d’une hypothèse plausible, Merck peut faire donner l’artillerie lourde. Des communiqués de presse assurent de « la sécurité cardiovasculaire du VIOXX. » Des professeurs de médecine, les fameux « leaders d’opinion » au service de Merck, écrivent aux journaux médicaux et infiltrent les congrès médicaux. Ils y reprennent en boucle l’argument imaginé par le service marketing du laboratoire pour expliquer le risque cardiovasculaire mis en évidence dans l’étude VIGOR avec le VIOXX. Et ça marche !

C’est ce moment que choisit notre agence nationale, l’AFSSAPS, pour réagir à la sonnette d’alarme tirée par Eric Topol. Va-t-elle, comme le demande Topol, exiger une étude sur les effets indésirables du VIOXX ? Va-t-elle retirer ou sévèrement restreindre l’usage du VIOXX comme elle en a les moyens et comme il lui arrive de la faire sans état d’âme pour les substances naturelles ( http://www.onnouscachetout.com/foru… Voir ici) ? Le 24 août 2001, deux jours après le cri d’alarme d’Eric Topol, l’AFSSAPS publie un communiqué de presse sur le risque cardiovasculaire du VIOXX et du CELEBREX.

C’est un satisfecit décerné à Merck.

L’AFSSAPS y critique le travail de Topol, accusé de comporter « différentes faiblesses méthodologiques ». Pour expliquer l’excès d’infarctus des patients qui prenaient du VIOXX, l’AFSSAPS assure que « cette différence serait liée à l’action antigrégante plaquettaire (fluidité sanguine) du naproxène que ne possède pas le rofécoxib ». C’est l’explication inventée par le marketing de Merck !

Il y a pourtant une autre hypothèse, bien plus logique : celle d’un effet indésirable du VIOXX. Mais l’AFSSAPS ne l’évoque à aucun moment. Conclusion de l’agence française : le travail publié par Topol « ne contient pas de données nouvelles « et « les effets indésirables de ces médicaments font l’objet d’une surveillance particulière depuis leur commercialisation ».

Septembre 2001 : le coup de sang de la FDA

A l’inverse, aux USA, la FDA n’a pas gobé le scénario imaginé par Merck. Et au contraire de l’agence française, elle durcit le ton.

L’agence américaine adresse le 17 septembre 2001 un courrier incendiaire à Merck. Elle l’y accuse de présenter « de manière sélective » l’explication hypothétique selon laquelle le naproxène préviendrait les accidents cardiovasculaires, et ce afin de faire apparaître les taux d’accidents provoqués par le VIOXX « artificiellement gonflés ». La FDA rappelle à Merck qu’il n’existe aucune étude pour soutenir cette affirmation. Elle exige du fabricant qu’il cesse immédiatement de présenter cette version des faits et qu’il adresse une lettre de mise au point à tous les médecins et pharmaciens devant il a développé cet argumentaire depuis mai 2001. Devant la colère de l’agence, le laboratoire recule : « Nous avons vu le problème, explique un porte-parole. Nous l’avons corrigé rapidement. » Peu de temps après, en effet, un courrier évoquant de possibles effets indésirables cardiovasculaires liés au VIOXX est adressé par Merck à cent médecins et deux mille pharmaciens.

A la fin de l’année 2001, cinquante-huit plaintes ont été déposées par des patients américains contre le VIOXX. En cause : des infarctus et plusieurs décès.

Décembre 2001 : des chercheurs s’émeuvent

Au moment où l’AFSSAPS reprenait à son compte les arguments de Merck pour expliquer les résultats de l’étude VIGOR, le Dr Peter Jüni (Berne, Suisse) adressait une lettre au journal Archives Of Internal Medecine. Publiée le 9 décembre, elle démontre, chiffres à l’appui, que l’argument selon lequel le naproxène protègerait le cœur ne peut à lui seul expliquer les infarctus relevés avec le VIOXX. Jüni, comme Topol, réclame une ré-analyse des données recueillies avec le VIOXX par des chercheurs indépendants.

A la fin de 2001, les autorités sanitaires avaient connaissance des résultats d’étude sur le VIOXX portant sur 21 432 patients. Ces études montraient qu’une personne qui prend du VIOXX voit son risque d’infarctus ou d’accident vasculaire cérébral multiplié par 2,24 par rapport à quelqu’un qui n’en prend pas.

2002 : le sacre du VIOXX

Dès son lancement en 2000, le CELEBREX, premier anti-COX2 remboursé, a été adopté par 80% des rhumatologues prescripteurs d’anti-inflammatoires. En janvier 2001, il représentait 15% de ces prescriptions. Un an après, confrontés par le soutien de l’AFSSAPS, CELEBREX et VIOXX sont prescrits dans 43% des cas de polyarthrose, 36% des cas d’arthrose périphérique et 30% des cas d’arthrose vertébrale, et même 12% des cas de lombalgies (alors qu’ils ne sont pas indiqués pour cela).

On estime que un million quatre-vingt-huit mille patients ont pris du VIOXX entre juillet 2001 et juin 2002, et deux millions deux cent seize mille patients du CELEBREX entre janvier 2001 et décembre 2002.

Le coût pour la collectivité suit la même pente. Les laboratoires qui vendent le VIOXX et le CELEBREX ont obtenu du Comité économique des produits de santé (Ceps) des prix de vente très élevés. Cette faveur est normalement accordée aux produits très efficaces. Dans la négociation, le Ceps avait imposé que le prix du VIOXX baisse à partir de début 2003, comme l’indique le Journal Officiel du 3 juillet 2001. Mais un avis paru au Journal Officiel du 3 janvier 2003 annulera la baisse de prix programmée pour le VIOXX !

Le prix du CELEBREX ne baissera, lui, qu’en juillet 2004. Encore cette baisse sera minime.

Les deux médicaments étant remboursés à 65%, la Caisse nationale d’assurance maladie a déboursé, en 2001, 125 millions d’euros pour le CELEBREX (troisième place des dépenses en médicaments) et 29 millions d’euros pour le VIOXX. Soit près de 155 millions d’euros. En 2002, la note est encore plus salée : 225 millions d’euros pour les deux médicaments.

Du 12 au 15 mars 2002, le salon du Medec, rendez-vous annuel de la formation des médecins généralistes, présente une conférence sur la rhumatologie. Trois grands professeurs français viennent y expliquer tout le bien qu’ils pensent des nouveaux anti-inflammatoires, et notamment du VIOXX. La conférence a été « parrainée » par Merck. Le Pr René-Marc Flipo (hopital Roger-Salengro, Lille) se voit confier une tâche délicate, celle de présenter la « tolérance » du VIOXX. Le Pr Flipo, qui est aussi rapporteur auprès de la Commission de la transparence – chargée de fixer le prix et le niveau de remboursement des médicaments – rassure les généralistes venus l’écouter : « Concernant les quatre accidents thrombotiques décrits dans la littérature, ils sont survenus chez des femmes à très haut risque sans prévention, insiste le Pr Flipo. Quand on reprend les banques de données sur le rofécoxib, on ne retrouve aucune différence significative. » Ainsi rassérénés, les participants au Medec sont invités à élire « le médicament de l’année ». Ils plébiscitent joyeusement … le VIOXX ! En septembre, Merck reçoit le prix dans les salons du Sénat et en présence d’un ministre.

Le 11 avril, une étude publiée dans le journal Science dévoile le mécanisme par lequel les nouveaux anti-inflammatoires comme le VIOXX augmentent le risque cardiovasculaire.

Le 19 avril, alors que deux nouvelles analyses publiées aux USA donnent du poids aux craintes d’Eric Topol, la FDA demande à Merck de mettre spécifiquement en garde les utilisateurs de VIOXX sur le risque d’accident cardiovasculaire.

Le 22 juillet 2002, l’AFSSAPS publie un nouveau communiqué sur les anti-inflammatoires. En réussissant l’exploit de ne rien dire sur les risques cardiovasculaires du VIOXX.

Evoquant les « complications digestives » attribuées au CELEBREX et révélées quelques semaines plus tôt par un journal médical (lire l’encadré), l’AFSSAPS indique avoir saisi la Commission de la transparence afin de réévaluer le « service médical rendu » du VIOXX et du CELEBREX : en clair il s’agit simplement de réexaminer le prix de ces médicaments et leurs modalités de remboursement. (En fait, il faudra attendre deux ans pour que la Commission de la transparence reconnaisse que, par rapport aux anti-inflammatoires classiques, « la meilleure tolérance digestive est minime ».)

L’AFSSAPS ouvre parallèlement le parapluie de l’Agence européenne du médicament (Emea) en lui demandant une réévaluation européenne bénéfice-risque de ces médicaments. Et les mois passent.

En octobre 2002, une étude publiée dans le Lancet trouve que les utilisateurs de VIOXX à dose élévée ont un risque de maladie coronarienne multiplié par 1,7 par rapport aux non-utilisateurs. Pour les nouveaux utilisateurs, le risque est presque multiplié par deux.

Ce même mois, le Dr Eric Topol publie un nouvel article alarmant sur le risque cardiovasculaire attaché à la prise de coxibs et renouvelle sa demande aux agences sanitaires « d’une étude contrôlée pour évaluer la sécurité cardiovasculaire de ces médicaments ». Sans susciter de réaction du côté de l’AFSSAPS.

Une étude CLASS

Le fabricant de CELEBREX a publié en 2000 les résultats d’une étude baptisée CLASS, qui montre que sa molécule occasionne moins d’’lcères à l’estomac que les anti-inflammatoires classiques.

Le 1er juin 2002, un éditorial du British Medical Journal accuse Pfizer, le fabricant du CELEBREX, d’avoir falsifié les résultats de l’étude CLASS. Les données rassurantes de l’étude CLASS ne portaient que sur les six premiers mois de deux études en réalité distinctes. L’une des études avait duré quinze mois ; l’autre un an. En se ne rapportant que les résultats des six premiers mois alors qu’ils disposaient des résultats définitifs, les invistigateurs et le laboratoire avaient manifestement manipulé l’information. Et on comprend pourquoi : la plupart des effets indésirables enregistrés après les six premiers mois concernaient le groupe qui avait pris le CELEBREX. En fait, à l’issue des deux études complètes, on relevait autant d’ulcères compliquées de perforation, saignement ou sténose avec les trois médicaments. Donc aucun avantage réel du CELEBREX, comme le proclamait jusqu’ici le fabricant.

Ecrit par : José K. hier, 07:46 AM

QUOTE(Gascon @ Aug 29 2005, 03:36 PM) [b]Pour les victimes du VIOXX,

Tant que nous y sommes, voici l’adresse de l’UNADFI pour toutes les victimes des sectes qui proposent des régimes imbéciles et dangereux, des jeûnes au végétalisme le plus extrême, celles qui proposent des thérapies plus bidons les unes que les autres et celles qui profitent du malheur et de la détresse des gens pour leur vendre des poduits plus ou moins dangereux : UNADFI 130 rue de Clignancourt, 75018 Paris

Parmi les sectes proposant des régimes alimentaires irrationnels et autres techniques dangereuses pour la santé de leurs adeptes, on trouve : Eccovie Enfants Indigo Eglise Universelle du Royaume de Dieu Gurdjieff Kinésiologie Mahikari Hamer and co Reiki Soka Gakkaï Témoins de Jehovah

Si vous connaissez des adeptes de ces sectes, vous pouvez essayer de les aider en les adressant à leur http://www.unadfi.com/contact/.

Ecrit par : Gascon hier, 03:15 PM

Suite du premier post

du chapitre 6 « Gouvernement et Industrie » du livre « Au nom de la science » de Andew Goliszek et Thierry Souccar.

2003 : gros sous et nouvelles inquiétantes

Le 26 octobre, le Dr Daniel Solomon (Brigham & Women’s Hospita, Boston) intervient lors du 66eme congrès annuel de l’American College of Rheumatology à Orlando en Floride. Il y présente les résultats d’une étude sponsorisée par Merck sur 54 475 personnes qui montre que le VIOXX augmente de 24% le risque d’infarctus par rapport à son concurrent CELEBREX. Le risque est encore plus élevé dans le premier mois : +39%. Entre le trentième et le quatre-vingt-dixième jour, le risque est augmenté de 37% avec le VIOXX. Le Dr Salomon déclare lors de sa conférence : « Les coxibs sont devenus les traitements les plus courants de l’arthrose. Il est important que les médecins et les patients notent que le VIOXX augmente le risque d’infarctus dans cette étude et que son usage doit être jaugé par rapport à ce risque potentiel. »

Cette année-là, les ventes mondiales de VIOXX et de CELEBREX ont dépassé 6,6 milliards de dollars.

2004 le rideau tombe

En avril 2004, l’Agence européenne du médicament admet que les coxibs ne sont pas moins dangereux pour le tube digestif que les anti-inflammatoires non stéroïdiens classiques. L’Agence spécifie qu’ils entraînent probablement un risque cardiovasculaire plus élevé. Si ces médicaments n’ont pas plus d’intérêt que leurs prédécesseurs et qu’ils sont potentiellement dangereux, il paraît logique de ne plus les prescrire. Mais ni l’Agence Européenne ni l’AFSSAPS ne demandent le retrait de leur AMM, se contentant de nouvelles mises en garde.

Le même mois, Merck annonce que les ventes mondiales de VIOXX ont atteint 660 millions de dollars au premier trimestre, en hausse de 30% par rapport au premier trimestre 2003.

En juin, l’une des principales mutuelles de soins privéeé des USA émet un avis sévère sur la prescription de VIOXX et de CELEBREX. Express Scrips Inc., auprès de laquelle cinquante millions d’américains sont assurés, recommande aux médecins de « placer ces médicaments en queue de la liste des options thérapeutique, la première place étant réservée aux médicaments OTC comme l’aspirine et l’Ubuprofène ou aux versions génériques de médicaments comme le naproxène. Seule l’apparition d’effets secondaire ou l’échec du traitement doivent conduire les médecins à prescrire le VIOXX, le CELEBREX et les autres molécules de la même famille. »

Express Scripts Inc. n’est pas une agence sanitaire, mais son rôle dans le système de santé américain est capital. Express Scripts Inc. a donc pris ses responsabilités.

Une attitude qui contraste avec celle des agences européennes. Le même mois, en effet, les autorités européennes rendent leur verdict sur le rapport bénéfice-risque des coxibs. Il est entièrement repris à son compte le 1er juillet 2004 par l’AFSSAPS : « La sécurité d’emploi des coxibs, affirme l’agence française, n’est pas remise en cause dans les indications qui ont été approuvées par l’AMM. » L’AFSSAPS précise ainsi qu’il « est nécessaire de renforcer les mises en garde et les précautions. » Les coxibils sont contre-indiqués en cas d’ulcère ou de saignement de l’intestin, de maladie grave du foie, des reins, d’insuffisance cardiaque sévère, d’allergie. C’est le dernier avis avant le désastre.

L’AFSSAPS sait-elle que la FDA a financé une étude pour sonder le dossier médical d’un million quatre cent mille assurés californiens, à la recherche d’infarctus et d’accidents vasculaires cérébraux survenus entre 1999 et 2001 ?

Le mardi 24 août 2004, en dépit de l’opposition de ses supérieurs à une telle démarche, le Dr David Graham, du bureau de pharmacovigilance de la FDA, prend l’avion pour se rendre à Bordeaux où se tient la réunion annuelle de la Société internationnale de pharmacovigilance. Dans sa serviette, une véritable bombe qu’il fera exploser le lendemain : les résultats de l’étude californienne. Que dit-elle ? Elle prouve que la prise de VIOXX à dose élevée multiplie par plus de trois le risque d’infarctus et la mort subite par rapport au CELEBREX. Et même à dose faible (les doses pratiquées en France), ce risque est multiplié par un et demi. L’AFSSAPS reste muette.

Le 26 août 2004, devant les remous suscités par les révélations du Dr Graham, Merck publie un communiqué de presse surréaliste : « Le laboratoire Merck confirme l’efficacité et la sécurité, en particulier cardiovasculaire, du VIOXX. »

En réalité, derrière son communiqué bravache, Merck est déjà en train de préparer un enterrement de première classe à son médicament vedette. Les dirigeants ont entre les mains les résultats intermédiaires d’une autre étude qu’ils ont financée avec l’Institut national du cancer des USA pour savoir si le VIOXX prévient la réapparition de polypes du colon. L’étude devait durer trois ans. Mais après seulement dix-huit mois, le groupe qui reçoit le VIOXX a connu deux fois plus d’infarctus que le groupe placebo. Le 27 septembre 2004, les dirigeants de Merck font savoir aux agences sanitaires embarrassées qu’ils jettent l’éponge : le VIOXX va être retiré du marché. Le 30 septembre, c’est chose faite.

Le 7 octobre 2004, l’Agence européenne du médicament a annoncé qu’elle allait procéder à une nouvelle évaluation des coxibs pour savoir s’ils augmentent le risque cardiovasculaire. Après tout, il ne s’est guère passé que cinq ans depuis la communication des premières études inquiétantes …

La FDA est aujourd’hui accusée outre-Atlantique d’avoir failli à sa mission. Trop de lenteur, trop d’atermoiements. Même les médecins français s’y mettent ! Le 17 décembre, sur France 2, l’émission Complément d’enquête se penchait sur le VIOXX et ses remous … aux USA. Et la France ? Invité sur le plateau, l’adjointe au directeur de l’AFSSAPS est venue expliquer que chez nous, en raison de la vigilance des autorités, l’affaire du VIOXX était une non-affaire. Les arguments de l’AFSSAPS sont connus.

Le premier porte sur les doses : contrairement aux USA, où le VIOXX est prescrit à la dose dangereuse de 50 mg/j, les doses en France ne dépassaient pas 25 mg/j. D’où, assure-t-on à l’AFSSAPS, une bien meilleure protection des patients français par rapport aux patients américains. En réalité, plus de 80% des prescriptions américaines ont porté sur les mêmes doses qu’en France. En Californie, 93% des ordonnances étaient identiques aux ordonnances françaises. Selon une analyse publiée en décembre 2004 dans Lancet, il n’y a d’ailleurs pas de preuve que les doses de VIOXX inférieurs ou égales à 25 mg/j, comme c’est le cas en France, afssent courir un risque plus faible que les doses élevées.

L’AFSSAPS laisse aussi entendre que le VIOXX n’est dangereux que lors d’une prise au long cours. Selon l’agence, le médicament était prescrit en France pour de courtes durées, au contraire des USA. En réalité, les patients américains ont pris le VIOXX en moyenne pendant trois mois, ce qui n’est pas particulièrement long. En France, une enquête téléphonique certes rapide auprès de trente et une pharmacies, et douze médecins, réalisée pour ce livre, laisse penser qu’un grand nombre d’ordonnances portaient sur « six mois renouvelables ». Plusieurs patients français ont pris le VIOXX pendant des années. Il ne semble donc pas que les américains aient pris le VIOXX beaucoup plus longtemps que les français. Quoi qu’il en soit, même sur une durée courte, le VIOXX présenterait un risque.

Sur la base d’une étude auprès de 1 394 764 patients californiens suivis entre le 1er janvier 1999 et le 31 décembre 2001 (dont 26 748 ayant pris du VIOXX), le Dr David Graham a estimé qu’aux USA, le VIOXX a pu être responsable de 88 000 à 139 000 infarctus et morts subites, dont la majorité (53%) provoquée par les doses en vigueur en France.

En France, L’AFSSAPS rassure en annonçant que « quelques centaines d’accidents graves » seulement auraient été rapportés. C’est oublier un peu vite qu’une fraction seulement (certains auteurs disent 1 à 2%) des effets indésirables est signalée aux autorités sanitaires. Par exemple, la FDA a reçu une moyenne de quatre-vingt-deux rapports signalant chaque année des réactions indésirables à la digoxine. Un nombre relativement faible, qui a longtemps fait penser que ce médicament ne posait pas de gros problèmes, jusqu’à ce qu’une enquête sur les dossiers médicaux révèle 202 211 hospitalisations dues la digoxine au cours d’une période de sept ans.

L’AFSSAPS annonce aussi des données rassurantes issues de Cadeus, une étude sur quarante mille patients mise sur pied à l’initiative du ministère de la Santé pour suivre les conditions de prescription des nouveaux anti-inflammatoires. Au moment où ce livre est achevé, les résultats de Caldeus initialement prévus pour mars étaient repoussés à octobre 2005. Mais cette étude, certes précieuse, souffre selon les épidémiologistes que nous avons consultés de limitations importantes. Beaucoup doutent qu’elle permette de se faire une idée du nombre de victimes en France. Alors, comment l’estimer ?

Il y aurait eu, en France, environ dix fois moins d’ordonnances qu’aux USA pour le VIOXX. S’il se confirme que plus de la moitié des accidents attribués au VIOXX aux USA ont été provoqués par le dosage en vigueur en France, il faut s’attendre à plusieurs milliers d’accidents graves dans notre pays et non pas à « quelques centaines ».

Les dirigeants de Merck et les responsables de l’AFSSAPS partagent conjointement la responsabilité de la catastrophe sanitaire que représente le VIOXX. La passivité de l’AFSSAPS, alors que tous les clignotants passaient au rouge, dès 2000, est inacceptable lorsqu’on considère le nombre considérable de patients exposés et qu’on sait qu’il existe des alternatives plus sûres. L’AFSSAPS avait les moyens d’analyse pour se rendre compte que quelque chose clochait. « Si nous pouvons faire ce type d’analyse, a dit Peter Jüni en décembre 2004, on a du mal à comprendre pourquoi elle n’a pas été faite par les agences sanitaires il y a plusieurs années. »

Il y a plus inquiétant encore : jusqu’au bout, les autorités sanitaires ont donné l’impression de considérer que le VIOXX n’aurait pas dû être retiré du marché !

La réaction, le 4 janvier 2005, du ministère de la Santé, décidément toujours aussi mal conseillé depuis la campagne vaccinale contre l’hépatite B (), donne bien la mesure de l’autisme des experts français : « Le PDG de l’entreprise qui produit ce médicament, déclarait le ministre, a décidé de le retirer pour raisons de marketing. Il a eu peur pour le cours de Bourse de l’action de son entreprise et pour ses actionnaires. C’est lamentable. »

En clair, si cela n’avait tenu qu’aux autorités sanitaires françaises, le VIOXX serait toujours allègrement prescrit. Le 17 février 2005, l’AFSSAPS a d’ailleurs déclaré, par la voix de son directeur général, « assumer totalement la décision » de n’avoir pas retiré du marché les anti-inflammatoires de la famille des coxibs. « Nous avons estimé que ces produits gardaient un bénéfice-risque positif dans les indications prévues par l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ».

L’AFSSAPS était conforté par l’avis de l’Agence européenne du médicament (EMEA) du même jour. L’EMEA a bien reconnu que les inhibiteurs de la Cox-2 augmentent le risque cardiovasculaire, mais elle s’est contentée de restreindre les conditions de prescription de ces médicaments.

Le 18 février 2005, un comité consultatif de la FDA s’est prononcé en faveur du maintient du VIOXX sur le marché. Cet avis n’est que consultatif, l’agence américaine étant libre de le suivre ou pas. Mais les conditions dans lesquelles il a été obtenu sont instructives. Le vote est intervenu à l’issue de 3 jours de débat. Le comité a également voté pour le maintient du CELEBREX et du BEXTRA. Contrairement à ce qui se passe au sein de l’EMEA, où les débats se tiennent à huis clos, les audiences de la FDA sont publiques. Cette transparence, inscrite dans la loi, permet d’en savoir un peu plus sur la manière dont les agences sanitaires prennent ce genre de décision.

Parmi les membres du comité réuni par la FDA, 17 ont voté en faveur du VIOXX, 15 pour son retrait. 31 membres ont voté pour le maintient du CELEBREX de Pfizer, 1 a voté contre. Pour le BEXTRA, également fabriqué par Pfizer, 17 ont voté pour le maintient, 13 ont voté pour un retrait, 2 se sont abstenus.

Selon une analyse conduite par une association de consommateurs de produits de santé – le Center for Science in the Public Interest – 10 des 32 membres du commité de la FDA appelés à se prononcer sur ce sujet avaient des liens avec Merck et/ou Pfizer. Ne serait-il pas instructif de savoir comment ils ont voté ? Hé bien, il suffit de demander. D’après l’agence Associated Press, les 10 experts liés à Merck et Pfizer ont tous voté en faveur du CELEBREX et du BEXTRA. Le vote sur le VIOXX fut presque aussi unanime : seul un expert sur les 10 s’est prononcé pour un retrait.

Si le panel n’avait compté aucun expert travaillant pour Merck ou Pfizer, il se serait prononcé à une large majorité pour le retrait du VIOXX(14-8), et pour celui du BEXTRA (13-7).

Ecrit par : José K. aujourd’hui, 07:21 AM

QUOTE(Gascon @ Aug 30 2005, 02:15 PM) VIOXX … CELEBREX

Rappelons que 75% des médicaments sont à base de plantes et que parmi ceux-ci, certaines sont connues comme toxiques.Il faudrait donc, selon les ’raisonnements’ gasconniens se méfier de toutes les plantes. biggrin.gif Il vaut mieux écouter les avis de l’AFSSAPS que ceux de Gascon, finalement : ils sont plus modérés.

Ecrit par : Gascon aujourd’hui, 11:56 AM

Troisième extrait du livre sur l’affaire du VIOXX.

du chapitre 6 « Gouvernement et Industrie » du livre « Au nom de la science » de Andew Goliszek et Thierry Souccar.

VIOXX 2, le retour

« J’ai été traité par le VIOXX 25 mg entre août 2000 et mars 2004, soit environ quatre ans pour des problèmes d’arthrose, expliquait en décembre 2004 ce patient désemparé sur un forum de discussion. J’ai à présent une coronaire totalement bouchée, une fréquence cardiaque à 100-112 et suis soumis à des traitements pour risques cardio-vasculaires graves dont une nouvelle statine (CRESTOR) qui ne m’inspire pas confiance ».

Ce patient n’a peut-être pas tord de considérer son comprimé de CRESTOR avec circonspection.

Le 18 novembre 2004, devant une commission du Sénat américain consacrée à la catastrophe du VIOXX, le Dr David Graham a déclaré que la FDA est « virtuellement sans défense » devant une autre « tragédie terrible » comme celle du VIOXX. Si la FDA est sans défense, que dire de l’AFSSAPS ? Tout est donc en place pour VIOXX 2, le retour. D’où viendra-t-il ?

Le Dr Graham a fourni une liste de médicaments à surveiller de très près : l’isotrétinoïne (ROACCUTANE, traitement de l’acné), l’anti-inflammatoire valdécoxib (BEXTRA, non commercialisé en France), l’antiasthmatique salmétérol (SEREVENT), la sibutramine (SIBUTRAL), un coupe-faim, et … notre CRESTOR (rosuvastatine).

La course aux milliards

Comme le VIOXX, tous ces médicaments participent à la course effrénée des laboratoires pharmaceutiques aux fameux « blockbusters », ces médicaments miracles capables chacun de générer plus d’un milliard de dollars de chiffre d’affaires dans le monde entier. Des molécules « hightech », comme le VIOXX qui devait libérer une population vieillissante des troubles et des maux qui leur pourrissent la vie : obésité, dépression, cholestérol, douleurs de l’arthrose,. Des médicaments vite testés, vite commercialisés, dressés comme des dindes de Noël et massivement promus pour bénéficier au mieux des vingt années d’exclusivité – dix lorsqu’on retire la phase de mise au point – que leur garantit leur brevet.

Les uns après les autres ou presque, ces médicaments sont retirés du marché ou menacés de l’être après une avalanche d’effets indésirables, voire de décès. Rappelons-nous les faits les plus marquants. En septembre 1997, l’ISOMERIDE (dexfenfluramine) et le PONDERAL (fenfluramine), deux coupe-faim très « tendance », sont poussés vers la sortie après avoir fait plusieurs dizaines de milliers de victimes. Le 9 août 2001, après la mort de cinquante-deux malades, Bayer décide de retirer sa Cérivastatine, un médicament vedette contre le cholestérol élevé, vendu en France sous le nom de CHOLSTAT et de STALTOR. La cérivastatine, petit tsunami, aurait fait 7577 décès dans le monde. Puis vient le VIOXX. La coupe est pleine le 1er janvier 2005 lorsque le British Medical Journal accuse le laboratoire Eli Lilly, à l’origine de l’antidépresseur-star PROZAC (fluoxétine), d’avoir caché aux autorités sanitaires les résultats d’une étude interne montrant un risque de suicide plus élevé que ce que l’on pensait jusqu’ici.

Ces affaires jettent, bien sûr, un éclairage singulier sur les pratiques des laboratoires pharmaceutiques, mais elles posent aussi le problème épineux du rôle de police des agences sanitaires.

En France, c’est à l’AFSSAPS que revient la délicate tâche de garantir que les médicaments sont efficaces et sont sûrs. Rien de bien facile dans un pays où la consommation de médicaments est la plus élevée d’Europe. En 1980, chaque français a acheté pour 95 euros de médicaments. Vingt-cinq ans après, ce chiffre a été multiplié par plus de cinq, enjeu d’une lutte sans merci entre les laboratoires.

Sur ce marché hexagonal juteux s’affrontent les poids lourds de l’industrie, à grands coups de molécules présentées sous leur jour le plus favorable. Et à grandes rasades de marketing. L’enjeu : la prévention et le traitement des troubles de nos sociétés riches et vieillissantes. Il arrive bien sûr qu’une de ces molécules hightech apporte un bénéfice incontestable [ pas sûr ! ]. Mais beaucoup n’offrent aucune réelle avancée et finissent souvent, comme on l’a vu, par être retirées pour cause d’effets secondaires inacceptables.

Comment, alors, ont-elles réussi haut la main leur examen de passage, décroché le fameux sésame, l’autorisation de mise sur le marché (AMM) ? Pourquoi ensuite les autorités sanitaires françaises sont-elles restées aveugles aux signes avant-coureurs des catastrophes ?

Le grand public l’ignore, mais la première cible du marketing des laboratoires pharmaceutiques en quête d’une nouvelle AMM, ce sont d’abord les agences sanitaires chargées de délivrer ce fameux sésame.

Avant de pouvoir être commercialisés, en effet, les nouveaux médicaments vendus en France doivent convaincre de leur efficacité et de leur innocuité soit l’AFSSAPS via sa commission d’AMM, soit la Commission européenne après avis du Comité des spécialités pharmaceutiques (CSP) de l’Agence européenne. L’AFSSAPS, comme toute agence des pays membres, peut restreindre la libre circulation d’un produit ayant obtenu l’estampille européenne s’il le juge dangereux.

L’entreprise de séduction des laboratoires en direction des autorités sanitaires commence dès les essais cliniques, qui interviennent après une phase de développement au cours de laquelle cultures cellulaires, micro-organisme et animaux sont mis à contribution.

Les essais cliniques à proprement parler se déroulent essentiellement en trois phases. Dans la phase 1, la molécule est testée sur un petit nombre de volontaires en bonne santé : on vérifie qu’elle n’est pas visiblement toxique, on étudie la manière dont le corps la métabolise. Dans la phase 2, le médicament est pour la première fois administré à un petit nombre de patients : on évalue sa tolérance et on recherche la posologie adéquate. En phase 3, le traitement est comparé soit à un placebo (une pilule sans effet), soit à un médicament de référence. Il faut bien comprendre qu’aucun des essais cliniques n’est mené par les agences sanitaires, comme l’AFSSAPS en France, ou la FDA aux USA. Les essais sont conduits et financés par les laboratoires, et ce sont leurs résultats qui sont analysés et interprétés par les experts des agences pour la délivrance de l’AMM.

Il existe une phase 4, peu connue du public et pourtant cruciale : c’est celle qui se déroule en conditions réelles. Elle permet d’affiner la connaissance du médicament. A ce stade apparaissent souvent les effets indésirables. Encore faut-il accepter de les voir.